2000年，他进入青年艺术剧院赴新疆演出《第十七棵黑杨》，同年与孟京辉戏剧工作室开始合作排演《臭虫》《关于爱情归宿的最新观念》《迷宫》《魔山》《艳遇》等作品。
2005年，排演的话剧《琥珀》赴香港艺术节、新加坡艺术节演出。
2006年，考入北大并参演林兆华老师的《建筑大师》。
2007年，创作小剧场话剧《两只狗的生活意见》至今已在全国各地演出600场，荣获当年《南方周末》评选的中国文化原创榜最佳原创戏剧奖，第二年获上海“时尚奥斯卡”时尚人物奖。
2008年，与田沁鑫工作室合作的《明朝那些事儿》作为“永远的莎士比亚”戏剧节的闭幕演出。
2009年4月23日，莎士比亚诞辰405年赴英国莎士比亚故乡演出《哈姆雷特》。
2011年与田沁鑫导演合作戏剧《四世同堂》，是中国戏剧史上的经典之作，依托老舍先生的经典文本，与中国最优秀的表演艺术家同台切磋，陈明昊饰演忧国忧民的钱默吟 。
2012年与赖声川导演合作的戏剧《暗恋桃花源》，饰演核心角色——老陶 。巡演多年好评如潮，成为中国近年来最受观众欢迎和上演次数最多的舞台剧 。
2013年陈明昊导演的戏剧作品《巴巴妈妈》获首届乌镇国际戏剧节最佳戏剧作品奖“小镇奖” 。 同年主演的微电影《老男人历险记》获第十五届上海国际电影节微电影最佳演员奖 。
2018年参加湖南卫视《声临其境》，同年出演网剧《沙海》、《重启之极海听雷》，在剧中饰演王胖子 。
2019年7月9日，与孟京辉等人前往法国参加第73届阿维尼翁戏剧节演出话剧《茶馆》，这是中国当代戏剧首次进入阿维尼翁戏剧节核心板块IN单元 ；9月26日，主演的《六欲天》宣布定档11月1日内地上映，定档预告及海报同时发布。
2020年6月，与周冬雨、梅婷等人主演的电影《平原上的摩西》杀青 ；7月15日，主演的冒险题材网络剧《重启之极海听雷》在优酷和爱奇艺上播出 。