1985年,因主演林岭东导演的《爱神一号》中“阿强”出道。同年,凭此片获第5届香港电影金像奖最佳新人奖提名。
1986年,参演徐克执导,林青霞、钟楚红、叶倩文等女星以及曾江、午马、秦沛等男星参演的影片《刀马旦》,郑浩南在剧中饰演宁北海受到关注。可惜之后再没有成功上位的作品问世,1987年,主演《心跳一百》,饰演警员阿南。1992年,主演《
黑星风云》饰演香港督察刘剑辉。
1993年,在前妻大岛由加利的鼓励下,郑浩南接拍了三级片《香港奇案之强奸》,扮演心机深沉的变态色魔,引起关注。
1998年,主演《
98古惑仔之龙争虎斗》,扮演司徒浩南。之后又和甄楚倩主演了王晶编剧、曹建南导演的香艳版“刺马”《满清十大酷刑之赤裸凌迟》,饰演马新贻一角。
2002年,参演刘伟强导演电影《蓝血人》,饰演来自蓝血星的异类生物Kill。
2004年,参演亚视剧集《我和僵尸有个约会3》,饰演人王伏羲。
2005年,参演央视电视剧《车神》,饰演赵薇、陆毅的师傅“车神”陆川。随后,应杜琪峰邀请,客串了其执导的电影《黑社会2》,饰演“武哥”。
2006年,主演电视剧《爱情诊所》,扮演对下属和女朋友都异常温柔的医生“狄集”。
2008年,加入杨紫琼旗下的星城娱乐,随后在吴京、方力申、卢靖珊主演的时装功夫爱情片《狼牙》中饰演国际警察余SIR。
2011年,参演徐子牧执导的《无界之地》,与钟镇涛、林雪、谭耀文等分别饰演分管世界各地的区域死神。随后与陈刚、吴毅将、孙晶晶等联手主演电视剧《疯狂倒计时》,饰演张宝生。10月,参演何晟铭和李晟联合主演的清宫剧《倾城绝恋》,在剧中饰演谦王爷赛佳。
2012年,主演电影《潘多拉的宝剑》,饰演“左手金钱、右手美女”的钻石王老五“华哥”,与首次触电的欧弟争夺“虞姬之爱”。
2014年,主演由田亮、穆小勇联合制片的青春励志情感大戏《骄阳似我》,郑浩南颠覆以往荧幕形象饰演搏击教练、苦情老爸林向海。